Prins Frederik Hendrik en graaf Ernst Casimir bij het beleg van ‘s-Hertogenbosch, 1629 (Pauwels van Hillegaert, 1635)
In de jaren tachtig van de zestiende eeuw begon men ook in Weesp de financiële last van de oorlog steeds zwaarder te voelen. Accijnzen op tal van producten werden verhoogd of nieuw ingevoerd, zoals op gerst, bier, brandewijn, rogge, bonen, haver, boekweit, vee, boter, kaas, hop, smeer, spek, wol en hennep. In februari 1584 waarschuwde Willem van Oranje de Staten van Holland, Zeeland en Utrecht dat er nu toch echt snel geld op tafel moest komen om het krijgsvolk op de Veluwe te betalen, anders zouden de soldaten het misschien zelf komen halen. De Staten zegden 125.000 gulden toe. In Weesp zag men het gevaar van muiterij in en het aandeel van de stad in de beloofde som, 122 ponden, werd al in maart betaald. Ook later dat jaar werd nog tweemaal een bijdrage aan de oorlogskas gevraagd, en beide keren werd door Weesp snel betaald. Tussen 1585 en 1586 kreeg Weesp bovendien drie keer te maken met ingekwartierde troepen. Volgens de afspraken van 1577 konden de kosten hiervan afgewenteld worden op de Staten van Holland en Zeeland.
Na het Twaalfjarig Bestand, in 1621 kwam het dan toch ook in Weesp tot een omwenteling in het stadsbestuur. Na klachten van Amsterdamse regenten die dachten dat in Weesp de Arminianen een grote rol in de stad speelden, stuurden de Staten van Holland waarnemers naar Weesp. Deze concludeerden dat van een Arminiaanse dreiging geen sprake was, maar dat de rooms-katholieke invloed wél nog groot was. Ondanks protesten van de Weesper vroedschap werden tien katholieken uit de vroedschap verwijderd. Er waren echter te weinig capabele protestanten die hun plek in konden nemen dus besloot men in arren moede maar het aantal leden van de vroedschap te reduceren van 31 naar 21.
In 1613 concretiseerde Weesp de plannen voor een grondige gemoderniseerde fortificatie van de stad. Lucas Jansz Sinck maakte daarvoor in 1613 het eerste ontwerp. Nadruk lag op de aanleg van een viertal bastions aan de westkant van de stad, met twee halve bastions aan de noord- en zuidzijde grenzend aan de Vecht. Aan de vechtzijde zelf zou enkel een muur garantie voor veiligheid moeten bieden. Het ontwerp van Sinck verdween echter in een la, hoewel vernieuwde fortificatie van de stad geen overbodige luxe was, zo bleek een aantal jaren later. Toen Frederik Hendrik in 1629 ’s-Hertogenbosch belegerde, vielen de Habsburgers de Veluwe binnen en veroverden Amersfoort, om Frederik Hendrik te dwingen het beleg te staken. Door deze ontwikkelingen was Weesp in de frontlinie komen te liggen. Op voorstel van de burgemeesters vroeg de Weesper vroedschap Amsterdam een compagnie soldaten in de Vechtstad te legeren en daarbij honderd of meer musketten met ammunitie te leveren. Baljuw Hooft liet de Vechtdijk bij de noordzijde van het Muiderslot doorsteken en ook aan de zuidkant van Muiden. Vroedschappen uit Weesp vertrokken naar Ankeveen om de sluizen en zijlen te openen zodat het land onder water liep. Om te voorkomen dat de vijand de Vecht overstak brandde Amsterdam de bruggen van het Naardermeer af, waarvan nog maar een deel was drooggelegd, en stak de dijken door. Hoewel de Habsburgers dichtbij kwamen, Hilversum werd gebrandschat, ontsprong Weesp de dans. Doordat Staatse troepen Wezel veroverden, een belangrijk fourageringsfort voor de Habsburgse troepen, moesten deze zich in rap tempo terugtrekken.
In de laatste jaren van de oorlog was voor Weesp geen noemenswaardige rol meer weggelegd. Dit leidde ertoe dat ook de fortificatieplannen weer in een la verdwenen. Sterker nog, in de jaren voorafgaand aan de uiteindelijke Vrede van Münster begon Weesp al driftig met het afbreken van de vestingwerken. Muren en rondelen aan de westelijke kant van de stad, die door stadsuitbreiding aldaar hun functie leken te verliezen, werden geslecht. Ook werd in 1645 besloten dat de stadsmuur langs de Oude Gracht afgebroken zou worden. In 1650 ten slotte werd ook de stadsmuur tussen de Geynpoort en Muiderpoort gesloopt.
